«Бактерия должна быть управляемой»: профессор — о терапии рака и безопасности препаратов

— Первые опыты с онколитическими бактериями проводились ещё в XIX веке Уильямом Коли. Почему это направление исследований оказалось забытым на долгое время и насколько оно актуально сегодня?

— В XIX и первой половине XX века у учёных просто не было технологий, которые позволяли бы получать бактериальные препараты с предсказуемыми свойствами и гарантировать их безопасность для пациентов. Поэтому было сложно точно определить дозировку и предсказать терапевтический эффект. Кроме того, не был изучен сам механизм действия таких препаратов.

Позже появились химио- и лучевая терапии. Они позволяли точнее рассчитывать дозу и получать более предсказуемый результат. Поэтому медицина постепенно сместила акцент в сторону фармакотерапии.

Сегодня в лечении онкологических заболеваний используются комбинированные подходы, в том числе адъювантная и неоадъювантная химио- и лучевая терапии в сочетании с хирургическим вмешательством. Эти методы включены в клинические рекомендации, поскольку их эффективность и безопасность подтверждены. А интерес к онколитическим бактериям и вирусам вновь появился с развитием современных технологий, которые позволили лучше контролировать свойства микроорганизмов и использовать их в терапии рака.

• Cancer cells on human tissue
• Gettyimages.ru
• © anusorn nakdee

— За счёт каких механизмов бактерии способны разрушать раковые клетки? Верно ли мы понимаем, что в основном применяются анаэробные бактерии, такие как клостридии?

— Здесь можно выделить несколько механизмов. Первый — непосредственное воздействие бактерий на опухолевые клетки за счёт токсинов и ферментов.

Второй механизм связан с иммунной системой: бактериальные факторы патогенности вызывают провоспалительную реакцию, которая помогает бороться с опухолью.

Также бактерии могут менять микроокружение опухоли и лишать её необходимых ресурсов. Например, некоторые опухолевые клетки зависят от аргинина, и его потребление бактериями может оказаться для них губительным.

При этом в онколитической терапии используются не только анаэробные, но и аэробные и микроаэрофильные микроорганизмы.

Что касается клостридий, выделяющих ботулотоксин, то Clostridium botulinum (возбудитель ботулизма. — RT) в онколитической терапии не используется из-за высокой токсичности этого вещества. Вместо него рассматриваются другие, менее токсичные виды клостридий.

• Clostridium
• Gettyimages.ru
• © Callista Images

 — Японские учёные опубликовали статью, в которой сообщили об успешном излечении рака у лабораторных мышей с помощью одной инъекции бактерий из микробиома древесных лягушек. Какие ещё необычные источники бактерий для онкотерапии рассматривают исследователи? Какими свойствами должны обладать микроорганизмы? 

— Учёные ищут потенциальные онколитические бактерии в самых разных средах. Помимо кишечника земноводных, одним из источников могут быть сами солидные (плотные) опухоли, где такие микроорганизмы нередко обнаруживаются.

Исследуют и почвенный микробиом. Например, из почвы выделяют редкие штаммы Streptomyces, способные синтезировать сложные цитотоксические соединения.

Ещё один интересный вариант — глубоководные и термальные источники, где обитают микроорганизмы, приспособленные к экстремальным условиям.

Впрочем, независимо от того, откуда получен микроорганизм, он должен обладать определёнными свойствами.

Бактерия должна быть безопасной для нормальных клеток, выживать при низком содержании кислорода и накапливаться именно в опухоли, не затрагивая здоровые органы. При этом она должна не только повреждать раковые клетки, но и активировать иммунную систему — в частности, привлекать Т- и В-клетки, нейтрофилы и стимулировать выброс противоопухолевых цитокинов.

Также по теме

«Играет ключевую роль в защите организма от рака»: биолог — о гибели клеток и будущем клеточных технологий

В организме человека ежедневно погибают миллионы клеток — это естественный процесс, необходимый для обновления тканей и поддержания...

И конечно, бактерия должна быть управляемой, то есть сохранять чувствительность к антибиотикам и бактериофагам, чтобы при необходимости её можно было уничтожить и остановить возможные побочные эффекты.

— В 2023 году сообщалось, что в лаборатории онколитических бактерий вашего института был разработан противораковый препарат на основе стрептококков. Как продвигается работа над препаратом и какие ещё научные разработки ведутся учёными?

— Мы изучали противоопухолевые свойства штамма S. pyogenes GURSA1 и смогли продемонстрировать их способность избирательно разрушать клетки глиомы, панкреатической аденокарциномы и гепатомы, не повреждая при этом нормальные клетки.

Доклинические исследования этого штамма на модели рака поджелудочной железы уже успешно завершены. Мы заключили соглашение с индустриальным партнёром, с которым продолжим исследования и будем готовиться к проведению клинических испытаний.

Одновременно мы создаём новые штаммы. На их основе планируется разработка препаратов против рака молочной железы и колоректального рака, а также для терапии предраковых состояний, в частности лейкоплакии.

• Streptomyces
• Gettyimages.ru
• © Gilnature

— Бактерии применяются против опухолей в своём первозданном виде или их сначала генетически модифицируют? Насколько сложно менять бактериальный геном и какие ещё возможности в перспективе это открывает?

— Онколитические бактерии могут применяться как в первозданном виде, так и после генетической модификации. Но наиболее перспективным считается использование генно-модифицированных микроорганизмов. 

В первую очередь бактерии изменяют, чтобы снизить их способность вызывать заболевание и сделать безопаснее для человека. Хотя этим возможности генетической модификации не ограничиваются. Бактерии также можно наделить способностью синтезировать дополнительные цитотоксические вещества и терапевтические белки, а затем доставлять их непосредственно в опухоль.

Кроме того, модифицированные бактерии могут использоваться не только для лечения, но и для диагностики рака и выявления метастазов. Для этого бактерии снабжают специальными маркерами (красители, магнитные частицы или биосенсоры), которые помогают обнаружить опухолевую ткань.

При этом перед учёными стоит задача не просто получить нужные характеристики, но и убрать факторы патогенности.

• Streptococcus pyogenes bacteria
• Gettyimages.ru
• © KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY

— Чем отличается действие онколитических бактерий от онколитических вирусов? 

— Главное различие в том, как бактерии и вирусы взаимодействуют с опухолью. Онколитические бактерии могут существовать и размножаться во внеклеточном пространстве опухоли, тогда как вирусы являются внутриклеточными паразитами и размножаются непосредственно внутри раковых клеток, вызывая их избирательное разрушение. 

— Применяются ли онколитические бактерии в клинической практике в России или в других странах? 

— Да, такие препараты уже применяются. В России, например, доступны БЦЖ-препараты для лечения рака мочевого пузыря. В некоторых странах используется препарат «Пицибанил» на основе Streptococcus pyogenes. Его применяют для лечения лимфангиом.  

— Против каких видов рака бактериальная терапия имеет самые большие перспективы?

— Наиболее перспективным направление представляется для лечения солидных опухолей, в которых есть выраженные зоны гипоксии и некроза и при этом сильно подавлена работа иммунной системы. Среди таких заболеваний — глиома, рак поджелудочной железы и колоректальный рак. Также бактериальную терапию применяют при меланоме и раке молочной железы.